尽管非线性回归顾名思义是用于拟合非线性模型的，但某些推断实际上假设模型的某些方面接近线性，从而使得每个参数值的不确定性呈对称分布。

对方程进行重新参数化可以使不确定性更加对称，从而使标准误差更易于解释，并使对称的渐近置信区间更具参考价值。Prism 可以计算非对称置信区间，当您选择这种方法时，方程的参数化方式就不再那么重要了。

什么是重新参数化？

将 sigmoidal 酶动力学数据拟合到标准模型时，通常使用以下两种形式的模型：

Y=Vmax*X^h/(Khalf^h + X^h)     

Y=Vmax*X^h/(Kprime + X^h)   

这两个方程是等价的。它们都拟合 Vmax（外推至极高底物浓度时的最大活性）和 h（Hill斜率，描述曲线的陡峭程度）。但一个模型拟合 Khalf（达到最大速率一半所需的浓度），另一个则拟合 Kprime（对底物作用的一种更抽象的度量）。

哪种模型更好？两者是等价的，且 Kprime 等于 Khalfh，因此它们将生成完全相同的曲线。

由于平方和与自由度数均完全相同，因此无论选择该模型的哪种形式，将其与其他模型进行比较都会得到完全一致的结果。

参数分布并非总是对称的

通过模拟可以确定参数不确定性的对称程度。我模拟了 sigmoidal 酶动力学，采用 Vmax=100、h=5、Kprime=25（因此 Khalf=5），并使用标准差为 7.5 的高斯散布。X 值与上图中的数据一致，每个 X 值对应三组 Y 值。Prism 可以轻松重复此类模拟。 我重复了 5000 次模拟，将每条曲线分别拟合到两种模型形式中，列出了 Kprime 和 Khalf 的最佳拟合值，并计算了各自的偏度。

显然，Khalf的分布非常对称，且呈高斯分布。其偏度接近于零，这与对称分布的预期一致。相比之下，Kprime的分布则相当偏斜。请注意，部分模拟中Kprime的最佳拟合值大于100。偏度值（4.89）证实了肉眼观察到的明显现象 - 该分布远非对称。

使用 Hougaard 偏度量化不对称性

上述结果是通过大量模拟运行获得的。其实还有一种更简便的方法来判断参数的对称性。Prism 可以计算每个参数的 Hougaard 偏度，其计算基于方程、数据点数量、X 值的间隔以及参数的数值。对于该模拟数据集，Khalf 的 Hougaard 偏度为 0.09，而 Kprime 的 Hougaard 偏度为 1.83。 经验法则是：当霍加德偏度绝对值大于 0.25 时，通常会因不对称性而出现问题；当该值大于 1.0 时，则会出现严重问题。这些数值无需模拟即可通过单个数据集计算得出，表明在拟合 Khalf 时，对称置信区间将比拟合 Kprime 时更为准确。

请注意，虽然 Prism 6 和 7 在无权重拟合中能正确计算 Hougaard 偏度，但在选择不等权重时计算结果有误。此问题已在 Prism 8 中修复。 

非对称参数的后果

理想情况下，置信区间应易于解释。95% 置信区间有 95% 的概率包含参数的真实总体值，且有 5% 的概率遗漏该值。

在分析真实数据时，我们永远无法得知真实参数的值，因此也无法确定置信区间是否包含该值。但在模拟数据时，由于已知参数的真实值，因此可以量化置信区间的覆盖率。 我设置了上述相同的模拟实验，将每个数据集分别拟合到两个方程中，并统计了每个置信区间是否包含真实参数值。下表显示了在5,000次模拟中，渐近对称置信区间未包含真实参数值的比例（Kprime为25次，Khalf为1.9037次）。

这些结果表明，Khalf 表现良好，这与其对称性相符（见上文）。预计 95% 置信区间在 5.0% 的模拟中会漏算真实值。实际上，这种情况发生了 5.1% 的次数。同样，预计 99% 置信区间在 1.0% 的模拟中会漏算真实值，而实际情况也正是如此。 相比之下，Kprime 的表现较差。计算出的 95% 置信区间不够宽，因此在 8.8% 的模拟中未能包含真实值。99% 置信区间同样不够宽，导致在 4.8% 的模拟中未能包含真实值。因此，本应是 99% 置信区间的计算结果，实际上变成了 95% 置信区间。

这些模拟结果表明，选择拟合 Khalf 的方程比选择拟合 Kprime 的方程更具优势。Khalf 具有对称分布，因此基于这些拟合计算出的置信区间可以按字面意思进行解释。相比之下，Kprime 具有非对称分布，其置信区间无法按字面意思进行解释。

若要求Prism呈现非对称轮廓似然置信区间，参数化形式则无关紧要

若选择非对称轮廓似然置信区间，则方程形式的选择便无关紧要。两种情况下的覆盖率将完全相同，且均非常接近95%或99%。在此情况下，您可以选择符合教科书和论文的方程形式，或选择符合您思维方式的方程形式。若您倾向于图形化思考，请选择Khalf；若您倾向于机制化思考，请选择Kprime。